Düşünce ve İrade Bozukluğu:
ŞİZOFRENİ

 

Dr.Baybars Veznedaroğlu

EÜTF Psikiyatri AD

Psikoz Birimi

Şizofreni: birden fazla ilgili bozukluk

nDünyada yaklaşık %1

nErkeklerde hafifçe daha sık gibi

nŞizotipal kişilik bozukluğu (hastalığın daha hafif bir şekli) %2-3

n1990’da ABD’de maliyet 33 milyar dolar (tüm sağlık harcamalarının %2,5’i)

nABD: evsizlerin %30’u (60’lardan sonra)

 

Şizofreni: birden fazla ilgili bozukluk

n1900’lerin başı:

nsenil demans (Alzheimer)

nkişilik bozuklukları (sosyal davranışta bz.)

 

nEmil Kraepelin: demans prekoks (zihnin erken bozulması)

nErken başlangıç

nİlerleyicilik

nManik-depresif hastalıktan farklı

Şizofreni: birden fazla ilgili bozukluk

nEugen Bleuler: demans prekoks deyimine karşı çıktı; bazı hastaların ergenlik yerine erişkinlikte de hastalanabildiğini belirtti. Kraepelin’in belirttiği belirtilerin tek bir hastalığı değil, birden fazla yakın ilgisi bulunan rahatsızlığı gösterdiğini; bu durumun genel bir demansla değil, özgül bir kognitif bozuklukla karakterize olduğunu öne sürdü.

Şizofreni: birden fazla ilgili bozukluk

 

nBleuler: zihin parçalaması vardır; kognitif süreçler, irade, davranış ve duygulardan ayrılır:

                                   ŞİZOFRENİ...

Şizofreni...

nPsikotik ataklar

nAyrı

nSıklıkla geriye dönüşlü

nGerçeği değerlendirmede bozukluk

nSanrılar, varsanılar, enkoherans, bellek bozukluğu ve konfüzyon, işitsel varsanılar

 

Şizofreni

nPsikotik atak şizofreniye özgü değil;

nAffektif bozuklular

nKısa reaktif psikozlar

nToksik deliryum (fensiklidine bağlı) görülebilir

nDSM-IV ile ayırıcı tanı daha sağlıklı; dahil etme yanı sıra, dışlama ölçütleri mevcut.

 

Prodromal ve rezidüel belirtiler

nProdromal (ilk psikotik atak öncesi) işaretler:

nSosyal izolasyon

nBeklenen rolleri gerçekleştirememe

nGarip davranış ve düşünceler

nHijyende bozulma

nAffektif düzleşme

Prodromal ve rezidüel belirtiler

nProdromal dönemi bir ya da daha fazla psikotik atak izler (ataklarda gerçeği değerlendirmede bozulma, bellek bozuklukları, sanrı ve varsanılar olabilir)

nAtaklar arasında uzun zaman olabilir

 

 

 

 

 

Prodromal ve rezidüel belirtiler

nHasta ataklar arasında açıkça psikotik değildir; tuhaf, sosyal izole, affekti düz, konuşması yoksul, dikkati zayıf ve motivasyonsuzdur.

nPsikotik olmayan dönemlerdeki bu belirtiler “negatif belirtiler”dir, normal bazı davranışların olmaması durumudur.

 

Prodromal ve rezidüel belirtiler

nPsikotik dönemdeki çarpıcı özellikler, “pozitif belirtiler”: kolaylıkla ayırt edilen, anormal davranışların varlığını yansıtır.

nNegatif belirtiler kroniktir ve tedavisi güçtür.

nTanı için en az bir psikotik atak, ile prodromal ve rezidüel belirtilerin toplam süresinin 6 ayı bulması gerekir.

Psikotik atak...

nOlağandışı postürler, manyerizm, rijidite psikotik atakta görülebilir.

Alt tipler:

nParanoid şizofreni

nDezorganize şizofreni (hebefreni)

nKatatonik şizofreni

Şizofreni...

nAyırıcı tanı:

nManik-depresif hastalık

nMadde kullanımına bağlı psikoz

nPrognoz: genellikle kötü. Sık yinelemeler ve daha fazla kötüleşme görülür.

 

Şizofreni...

nPozitif ve negatif belirtiler: İki ayrı dönem, negatif belirtiler pozitif belirtilerin sonucudur.

                                               vs.

nPozitif ve negatif belirtiler birbirinden bağımsızdır, altta yatan nedenler ve gidişleri farklıdır...

Şizofreni, pozitif/negatif belirtiler...

n...Negatif belirtileri olanlarda hastalık daha ağır, prognoz daha kötü, ventriküllerde genişleme ve kortikal doku kaybı daha fazla...

nNegatif belirtiler hastalık öncesi sosyal gelişimin kötü oluşuyla ilişkili; sosyal geri çekilme öyküsü kötü prognoz lehine...

Şizofreni: genetik yatkınlık

nSosyal ve çevresel koşullar değişmesine rağmen tüm dünyada insidans %1

nAncak hasta yakınlarında %15

nMonozigotlarda %45, dizigotlarda %15 eş hastalanma görülür.

nBiyolojik olarak yüklü, ancak evlat edinilmiş çocuklarda risk aynı

Şizofreni: genetik yatkınlık

nŞizofrenlerin biyolojik akrabalarında:

nSosyal izolasyon

nİşbirliği kurmama

nKonudan sapma

nŞüphe eğilimi

nTuhaf inançlar, büyüsel düşünce

            “ŞİZOTİPAL KİŞİLİK BOZUKLUĞU”

Şizofreni: genetik yatkınlık

nBirinci, ikinci ve üçüncü dereceden genetik akrabalarda hastalık genel populasyona göre daha sık...

nAncak tek yumurta ikizlerinde %100 eş hastalanma olmaması tamamen genetik olmadığını ortaya koymakta...

Şizofreni: genetik yatkınlık

nPoligenetik kalıtım: allelik polimorfizmlerin kombinasynu sonucunda (tek başına şizofreniye yol açmayan genler biraraya geldiğinde hastalığa neden olmakta)

nDavranışsal genetiğe ait kanıtlarla uyumlu: genlerin kombine etkileri davranış üzerinde küçük bir etki yapar. Tek başına bir allel davranışı çok hafif etkilemekte.

Şizofreni: beyin anomalileri...

nErken dönem: globus pallidus kan akımında azalma (bazal ganglia-frontal lob bağlantısı)

nFrontal lob kan akımında azalma (öz. test aktivasyonunda): işleyen bellek bz. ile uyumlu

nMedial temporal lob korteksi ve hipokampus’ un ön kısmı daha ince (bellek bz. ile uyumlu)

nYan ve 3. ventriküller, sulkuslar genişlemiş (öz. incelmiş temporal ve frontal lobda)

Şizofreni: beyin anomalileri...

n15 ikiz çiftten 12’sinde hasta ikiz sağlıklıya göre daha büyük ventriküllere sahip

nHasta ikizlerin tümünde ön hipokampus daha küçük, bu küçülme sol prefrontal korteks kan akımında azalma ile ilişkili

nHasta ikizde hipokampus ne kadar küçükse, test aktivasyonu ile kanlanma artışı o kadar az.

 

Şizofreni: beyin anomalileri...

nHipokampus, prefrontal korteks ve globus pallidus şizofrenide bozuk olan bir kognitif sistemin parçalarıdır.

nNegatif belirtiler (planlama, işleyen bellek gibi yürütme işlevlerinin kaybı) prefrontal assosiasyon alanlarıyla ilintilidir.

nMaymunlarda yürütme işlevlerinin aktivasyonu ön hipokampus, parietal korteks ve DLPFC’te metabolizma artışına neden olur, bunlar şizofrenide negatif bulgulara katkıda bulunan ağ olabilir.

İşitsel varsanılar...

nBazal ganglionlar “inferotemporal korteks”i etkileyerek varsanılara yol açabilir, bu yönde kan akım çalışmaları vardır.

nLimbik ve paralimbik bölgelerin aktive olduğu da görülmektedir.

 

Şizofreni patogenezi:
iki-basamak modeli

nGenetik olarak aynı olan ikizlerin beyinleri farklı; viral enfeksiyon, gelişimsel bir anomali veya perinatal hasar gibi genetik dışı etkenler olmalı

nGelişimsel hasar giderek önem kazanmakta...

Şizofreni patogenezi:
iki-basamak modeli

nŞizofrenlerde beyaz cevherin yüzeyel tabakasındaki nöronlar  frontal ve temporal loblarda incelmişken; 3 mm’den daha derindekilerin sayısında ise artış gözlenmiş. (gelişim sırasında anormal migrasyon ?).

nSonuç: Kortikal gelişim ve bağlantılarda anomali (frontal, temporal loblar, assosiasyon alanları)

Şizofreni patogenezi:
iki-basamak modeli

nikinci ve üçüncü trimestr’de influenza enfeksiyonu, şizofreni olasılığını arttırabilir, (anomaliler viral enfeksiyona bağlı) ya da

nGöç kusuru, hücre göçünden sorumlu genlerin erken kapanmasına bağlı olabilir (ki bu genler büyüme faktörleri veya reseptörlerine yanıt verirler)

nGenetik defekt, kortikal nöron göçü sürecinin tamamlanmasını sağlayan bir genin kendini eksprese edememesine bağlanabilir.





“Olasılıkla kortikal gelişimdeki bu özel anatomik anomaliler, hastalığı karakterize eden temel anatomik kususrlardan yaknızca bir bölümü temsil etmektedir”







“Arkası yarın” değil, hemen şimdi...

Ayrıca; bize de bekleriz !...

 

 

 

 

 


Şizofreni

 

 

Klorpromazin, (1964)

 

Ø şizofreni belirtilerini iyileştirici            etki,

Ø relaps oranları düşük

 

 

 

I.  Fenotiyazin deriveleri (klorpromazin,                                                                                  trifluoperazin)

II. Butirifenonlar (haloperidol)

III. Tiyoksantenler

IV. Dibenzodiyazepinler (klozapin)

 

 

 

Atipik antipsikotikler,

                                   *ekstrapiramidal yan etkiler ¯

                                   *negatif ve bilişsel belirtilere                             etkisi ­

 

 

*Klasik antipsikotikler dopamin eksikliğine bağlı parkinsonizm

           

Antipsikotikler dopamin transmisyonunu bloke ediyor

 

Şizofreni® dopamin transmisyonu artmış

 

 

 

 

 

 

 

 

Dopamin reseptörleri:

D1,D5 ®

*serebral korteks ve hipokampus, (D1 caudat nucleus)

*antipsikotiklerin affinitesi ¯

D2,D3,D4®

            *caudat nucleus, putamen, nucleus accumbens (D2, amigdala, hipokampus, serebral korteks)

             *tipik antipsikotikler D2 affinitesi ­,                                                               terapotik etki bu yolla?

 

 

Dopamin reseptörleri:

 

            *caudat nucleus, putamen D2 reseptörler ®

                                               ekstrapiramidal yan etkiler

            *amigdal, hipokampus, neokorteks ®

                                               terapotik etki

 

 

 

Dopamin reseptörleri:

 

            *clozapin D3 ve D4 reseptörlerine (limbik sistem, korteks, bazal ganglionlar)bağlanır.

  

            *D2, D3 ® hücre gövdesi ve terminalinde bulunur, inhibitör otoreseptör, hem nöronun ateşleme hızını hem de terminalde dopamin salınımını kontrol eder.

 

 

 

Dopaminerjik sinaptik transmisyon ­

 

 

                                   Şizofreni belirtileri

 

L-Dopa, kokain, amfetamin ® şizofreni belirtileri

Antipsikotikler ® amfetamin psikozunu düzeltir (insan ve hayvan deneyleri)

 

 

Dopaminerjik sinaptik transmisyon

 

                                              

                                               Şizofreni

 

                        *Doğrudan kanıt yok

                        *Farmakolojik ipuçları

 

 

Dopaminerjik sinaptik transmisyon

 

                                              

                                               Şizofreni

 

                        Hastalıkta hangi dopamin sistemleri etkilenmiş?

                        Hangisinde özgün nöroanatomik defektler belirtilerle ilişkili

 

 

 

 

 

 

PET® erken dönemde özellikle bazal ganglion kan akımı ¯

Ø Mezolimbik sistemin nucleus accumbense projeksiyonları bu nucleusun limbik sistemle bağlantıları nedeniyle önemli

Ø Nucleus accumbens amigdala, hipokampus, entorhinal bölge, anterior cingulate ve temporal lobun bazı alanlarından inputlar alır ve bunları entegre eder

 

 

 

 

 

             Şizofreni de pozitif belirtiler    

 

 

Mezolimbik sistem

                        Nucleus accumbense gelen input          modülasyonunda aktivite ­

                        Nucleus accumbens output aktivite ­

 

 

 

 

            Dopaminerjik mezokortikal sistem, Şizofrenin negatif belirtilerinde önem taşır

(frontal ve dorsal prefrontal korteks lezyonu benzeri bulgular)

                          Ø ventral tegmental alandan köken alır, neokorteks ve bir oranda prefrontal kortekse projeksiyonları vardır.

                   Ø prefrontal korteks, motivasyon, planlama, dikkat ve sosyal davranışın düzenlenmesinde rol alır.                                   

 

 

 

            Dopaminerjik mezokortikal sistem

 

 

 

                                   Dorsolateral prefrontal korteks                                    bilişsel işlevleri

 

 

 

                          Øprefrontal korteks çıkarılması,

                          Øtoksin ile prefrontal korteks dopamin ¯

            bilişsel performans ¯

 

                         ØL-Dopa ya da agonist verilirse

                                               bilişsel performans ­

 

 

                                                 Parkinson;

             Ø motor bzk ® nigrostriatal sistem

             Ø motivasyon¯, spontanite¯ ®dopaminerjik                                                                           mezolimbik sistem akt ¯

             Ø ventral tegmental alan lezyonu ®

                                   dopaminerjik mezolimbik sistem ®

                                               demans, psikotik bulgular

           

                                              

 

 

                                                 Daniel Weinberger

 

 

 

 

 

                        Kortikal ve subkortikal dopaminerjik   nörotransmisyonda dengesizlik

           

                                              

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dopaminerjik nöron

                                              

 

 

 

 

 

 

                                                          

 

 

Mezokortikal yolaklarda kimyasal lezyon

 

Mezolimbik yolaklarda yanıt (nucleus accumbens) ­

 

 

Prefrontal korteks dopamin ¯

                                                                                  ?

 

Mezolimbik yolak ve nucleus accumbens akt ­

 

           

                         Ø Bir yolakta dopamin azalması diğer yolakda kompansatuar nöronal büyüme

                                                                                              Pycock ve ark.

 

 

 

 

 

                                   a

 

 

 

 

                                                          

 

 

             

  Ø Dopaminerjik transmisyon bozuklukları şizofreniyi tüm yönleriyle açıklayamaz !!!

             Ø Antipsikotiklerin etki düzeneğinden hastalıkların oluşum mekanizmalarını anlayabilir miyiz ???

 

           

Farmakolojik manüpülasyonlar hastalığa ilişkin mekanizmaları    doğrudan etkilemeden dengeleyici değişiklikler oluşturuyor olabilir...

Örnek: parkinson

 

 

 

 

 

 

                                              

 

 

 

 

 

 

                                                           “

 

 

 

 

Antipsikotik etkisi sadece D2,D3,D4 blokajına mı bağlı?

                         

                         Ø antipsikotik alımı sonrası kısa sürede dopamin reseptör blokajı

                         Ø terapotik etki haftalar sonra

 

Akut dopamin transmisyonu blokajı antipsikotik etkinlik için yeterli değil !!

 

 

 

Antipsikotik etkinlik;

                                   beyinde haftalar süren bir periyod         sonunda,

                                   nöral devre aktivitesinin yeni modulasyona uyum sağlaması,

                                   ilaç ya da nöral aktivite değişikleri, gen ekspresyonu değişiklikleri

                                                           ile oluşabilir...

 

 

Uzun süreli dopamin blokajı;

 

                                    Ø dopamin reseptör sayısı ­

                                    Ø dopamin reseptör duyarlılığı ­

                                    Ø dopaminerjik nöron aktivite ¯

                                    Ø diğer nöronal sistemler                                                uyumsal değişiklikler

                                  

 

 

 

Uzun süreli antipsikotik kullanımı sonucunda

                       

                        Ø 5HT2 reseptör downregulasyonu                            (antipsikotik etkinlik sürecinde)

                        Ø D1 reseptörlerine bağlanma, D2 grup reseptörlerde dopamin etkisini artırır.

                         

 

 

Şizofrenide %20-30 D2 reseptör blokeri klasik antipsikotiklere yanıt yok...

D2 reseptör blokajı zayıf olan atipik antipsikotiklere yanıt daha iyi...

 

             Ø Klozapin ve risperidon D3 ve D4 reseptörlerini bloke ederler; D3 ve D4 limbik sistem dağiılımı sınırlıdır.

             Ø Klozapin5HT2a, a1 epinefrin, H1 histamin reseptörlerini de bloke eder.

 

 

Şizofreni multifaktoriyel, beyinde birden fazla dopaminerjik yolak etkilenmiş

 

Antipsikotik ilaçların da birden fazla hedefi var.

 

Fensiklidin;   (şizofreni belirtileri ­)

                         

                        Ø Nucleus accumbens dopaminerjik sinir ucu,

                                               ® dopamin salınımı ­

                         Ø NMDA glutamat reseptörlerine etki eder

                                               ® dopamin salınımı inhibe olur ¯

 

davranışsal belirtileri mezokortikal yolaklarda prefrontal kortekse dopamin ¯

mezolimbik yolaklarda dopamin ­

bağlı olabilir.

 

Şizofrenide biyolojik mekanizmalar tartışıldı hastalık öncesi, sırası ve sonrasında psikolojik ve sosyal faktörler değil.

 

İki nokta önemli...

•Mental hastalıkları sınıflıyoruz, hastalığa sahip kişileri değil (şizofrenik hasta değil şizofrenili hasta)

•Hastalığın temel özellikleri benzer ama her hasta için gidiş ve prognozu etkileyebilecek temel farklar vardır.

 

 

 

 

Genetik faktörler;

hastalık için sadece yatkınlık yaratıyor gibi görünse de araştırılmalı

 

 Beyinde gelişimsel bozukluklar;

lateral ventriküllerde genişleme, kortikal sulkuslarda genişleme, frontal lob kan akımında azalma

frontal ve temporal lobda hücre göçünde bozukluk

 

 

 

Dopamin aktivite ­

                          Ø Dopamin agonistleri ® psikoz

Antişizofrenik ilaçlar dopamin reseptör antagonizması

Ø Şizofrenili hastalarda

prefrontal lezyonlu hastalar gibi dikkat, motivasyon eksikliği var.

Prefrontal işlev bozukluğu ve mezolimbik dopaminerjik yolaklarda işlev bozukluğu

ilişkisi ??